rhGM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор человека, рекомбинантный белок

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, (GM-CSF, от англ. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor), является гемопоэтическим ростовым фактором и модулятором иммунного ответа. GM-CSF человека представляет собой мономерный белок из 127 аминокислот с двумя сайтами гликозилирования. Вариабельность гликозилирования приводит к различиям в молекулярной массе в интервале от 14 кДа до 35 кДа. Негликозилированный и гликозилированный GM-CSF демонстрирует сходную активность in vitro.
GM-CSF играет решающую роль в пролиферации, дифференцировке, созревании и функциональной активности гематопоэтических клеток. In vitro GM-CSF стимулирует образование колоний гранулоцитов, макрофагов, в комбинации с эритропоэтином (EPO) - мегакариоцитов и эритроцитов, а так же дифференцировку моноцитов в дендритные клетки (ДК). В ответ на медиаторы воспаления (IL-1, IL-6, TNF-α или LPS) GM-CSF экспрессируется множеством различных типов клеток, таких как, макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки, тучные клетки, клетки Панета, эндотелиальне клетки, кератиноциты, остеобласты, Th17 лимфоциты, предварительно активированные IL-23, Th1 лимфоциты, активированные IL-1β, В лимфоциты, CD56hiCD16 NK клетки, и клетки разных типов опухолей. Экспрессия GM-CSF может быть ингибирована IL-10, IFNγ и IL-4. Для зрелых гематопоэтических клеток GM-CSF является фактором, пролонгирующим их жизнеспособность. GM-CSF играет ключевую роль в активации дендритных клеток и обеспечивает терминальную дифференцировку Th1 лимфоцитов. GM-CSF увеличивает оксидативный метаболизм, цитотоксичность и антитело-зависимый фагоцитоз. Моноциты и ДК, обработанные GM-CSF демонстрирют высокий уровень экспрессии молекул MHC класс II, CD80, CD86 и CD40, что приводит к усилению противомикробного ответа. GM-CSF индуцирует гранулоцитарную и нейтрофильную активность за счет увеличения экспрессии поверхностных адгезионых молекул (CD11a, CD11b) и активации рецепторов комплемента, дифференцировку альвеолярных макрофагов и пролиферацию клеток микроглии.

Рецептор GM-CSF (GM-CSFR) – это гетеродимер образованный α субъединицей (GM-CSFRα или CD116; 60-80 kDa) и β субъединицей (GM-CSFRβс или CD131; 120-140 kDa), которая представляет собой часть комплекса рецепторов IL-3 и IL-5. GM-CSF поддерживает жизнеспособность, пролиферацию и дифференцировку по пути акитвации Янус-киназы 2 (JAK2) с последующим фосфорилированием сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции STAT5 (pSTAT5).

Наличие широкого пула клеток, экспрессирующих поверхностный рецептор GM-CSFR, подтверждает многофункциональную активность GM-CSF. Выявлено, что GM-CSF активирует и поддерживает Тh1 зависимый иммунный ответ, ангиогенез, развитие аутоиммунных заболеваний и аллергического воспаления. В клинической практике GM-CSF применяется с целью уменьшения выраженности нейтропении (после противоопухолевой химиотерапии) и лейкопении (в случаях недостаточности костномозгового кроветворения), инфекционных заболеваний (включая ВИЧ-инфекцию), после аутологичной или сингенной трансплантации костного мозга. GM-CSF имеет широкий диапазон лимфоидной регуляторной активности, связывая врожденный и адаптивный иммунитет, являясь триггером гемопоэтических и лимфоидных факторов, и в этой связи является ключевым адъювантом в разработке подходов к лечению всех видов заболеваний требующих компетентного иммунного ответа.

Использованная литература:

• Burgess AW, Metcalf D. // Blood (1980). 56: 947.
• Choi JK. et al. // Apoptosis (2011).16:127.
• Dijkers PF. et al. // Oncogene (1999). 18:3334.
• Griffin JD. et al. // Int J Cell Cloning (1990). 8 Suppl 1:35.
• Hamilton JA, and Anderson GP. // Growth Factors (2004). 22:225.
• Hamilton JA. // Nat Rev Immunol (2008). 8:533
• Hornell TM. et al. // J Immunol (2003).171:2374.
• Hesske L. et al. // Brain (2010).133(Pt 6):1637.
• Miyajima A. //Int J Cell Cloning (1992). 10:126.
• Metcalf D. // Blood (2008).111:485.